Το θανατηφόρο Ένζυμο

Εξουδετερώστε το θανατηφόρο Ένζυμο 5-λιποξυγενάση ή 5-LOX
  

 Από Judith Sherman


Μπορεί να σας εκπλήξει το γεγονός ότι από τις δέκα κυριότερες αιτίες θανάτου στην Αμερική -συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων, του καρκίνου, του διαβήτη οι επτά συνδέονται με ένα ένζυμο στο σώμα σας.[1]

Ονομάζεται 5-λιποξυγενάση ή 5-LOX και όταν βρίσκεται σε περίσσεια μπορεί να δημιουργήσει ένα χείμαρρο επικίνδυνων φλεγμονών σε όλο το σώμα σας.

Ειρωνικά, η ίδια συστηματική φλεγμονή που προκλήθηκε από το 5-LOX έσωσε κάποτε τους πρώτους ανθρώπους από την έκθεση τους σε μολυσματικές ασθένειες.

Από αυτές τις ασθένειες που σήμερα σε μεγάλο βαθμό έχουν εξαλειφθεί, η προ-φλεγμονώδη δράση του 5-LOX είναι όχι μόνο περιττή, αλλά θανατηφόρα για τους ηλικιωμένους.2-5

Εδώ και αρκετό καιρό είναι γνωστός ο ρόλος του στους ερευνητές στην αρθρίτιδα, οι δε φαρμακευτικές εταιρείες προσπαθούν να αναπτύξουν ασφαλή φάρμακα για να εκτονώσουν το 5-LOX, αλλά οι λίγοι "5-LOX αναστολείς" που διατίθενται σήμερα, δεν αποδεικνύονται πιο ασφαλείς από ό, τι τα άλλα αντι-φλεγμονώδη φάρμακα.6, 7

Τα καλά νέα είναι ότι μια ανώτερη μορφή ενός φυσικού αναστολέα του 5-LOX έχει πρόσφατα αναπτυχθεί. Το εξαιρετικά καθαρισμένο εκχύλισμα από το λιβάνι ( boswellia) έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει αποτελεσματικά την περίσσεια του 5-LOX σε μοριακό επίπεδο.
Αυτό το άρθρο περιγράφει τα πρόσφατα δεδομένα σχετικά με τους αντι-φλεγμονώδεις μηχανισμούς του εκχυλίσματος του λιβανιού boswellia και των με πολλούς τρόπους προστατευτικών του αποτελεσμάτων, εναντίον των προβλημάτων του γήρατος όπως ο καρκίνος, οι καρδιακές παθήσεις, και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Εξουδετερώστε το θανατηφόρο Ένζυμο

Οι αναγνώστες θα πρέπει να ενθαρρύνονται να ανακαλύψουν το νέο εκχύλισμα που απορροφάται στο αίμα 52% καλύτερα από ό, τι τα προηγουμένως διαθέσιμα εκχυλίσματα του λιβανιού (Boswellia).

Η περίσσεια του 5-LOX παραλύει και σκοτώνει εκατομμύρια Αμερικανών.

Απαντώντας στις κακές και φτωχές διατροφικές μας επιλογές, οι οργανισμοί μας πάσχουν από υπερφόρτωση σε αραχιδονικό οξύ.

Για να αφαιρέσει το αραχιδονικό οξύ, το σώμα αυξάνει την παραγωγή των ενζύμων, όπως το 5-lipoxygenase (5-LOX). Οι αυξημένες ποσότητες του 5-LOX και των τελικών προϊόντων που σχηματίζονται από την αποικοδόμηση του αραχιδονικού οξέος έχουν σαν αποτέλεσμα την δημιουργία διαταραχών που σχετίζονται με την γήρανση.

Το παρακάτω γράφημα  είχε επανεκτυπωθεί τον Φεβρουάριο του 2007 στο περιοδικό 
 Life ® Εxtension.

                                                                      Σχήμα 1

Αυτό δείχνει σαφώς ότι τα κοινά τρόφιμα στη δυτική δίαιτα, προκαλούν περίσσεια του αραχιδονικού οξέος το οποίο συσσωρεύεται και προκαλείται ένας θανάσιμος καταρράκτης από τα αυξημένα επίπεδα του 5-LOX.

Το ένζυμο 5-LOX διεγείρει την παραγωγή στο σώμα των προ-φλεγμονωδών μορίων που ονομάζονται λευκοτριένια.8

Εκατοντάδες δημοσιευμένες μελέτες συνδέουν τα λευκοτριένια με την καρδιαγγειακή νόσο, τον καρκίνο 9 ,10-16 ,17-την αρθρίτιδα 19 και τις αναπνευστικές διαταραχές, όπως το άσθμα και την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) .8

Έχουν επίσης εμπλακεί σε ,20-25 φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου , Αλτσχάιμερ ,26-28 και οστεοπόρωση.29, 30

Ακολουθώντας υγιεινότερες διατροφικές συνήθειες μειώνονται τα επίπεδα του 5-LOX , αλλά από τα τυπικά τρόφιμα που καταναλώνονται από τους Αμερικανούς σήμερα, είναι δύσκολο να καταστείλουμε το 5-LOX και τους θανατηφόρους μεταβολίτες του. Ευτυχώς, ένα ινδικό φυτικό εκχύλισμα επέδειξε έντονη ανασταλτική δράση ενάντια στην 5-λιποξυγενάσητου (5-LOX) ενζύμου.

Κλινική επικύρωση για μια παραδοσιακή θεραπεία

Για χιλιετίες, οι παραδοσιακές κοινωνίες εκτιμούσαν τα αρωματικά φύλλα του δέντρου Boswellia τόσο σαν μπαχαρικό, για το άρωμα του, όσο και για τις θεραπευτικές του ιδιότητες, γιατί μπορούσαν να μειώσουν τον πυρετό, τους ρευματισμούς, και τις γαστρεντερικές διαταραχές.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: 

Ετήσιοι θάνατοι στις ΗΠΑ από ασθένειες 
που σχετίζονται με υπερβολικά επίπεδα της

5-Lipoxygenase1

Ασθένεια	Θάνατοι
Διαβήτης	71.832
Νόσος Αλτσχάιμερ	74.632
Χρόνιες ασθένειες του κατώτερου αναπνευστικού τμήματος (άσθμα και ΧΑΠ)	127.924
Καρκίνος	562.875
Νεφρικές Νόσοι	46.448
Καρδιοπάθειες	616.067
Γρίπη και πνευμονία	53.717
ΣΥΝΟΛΟ ΘΑΝΑΤΩΝ που συνδέονται με την 5-λιποξυγενάση	1.553.045

Περισσότεροι από 1,5 εκατομμύρια θανάτους στις ΗΠΑ οφείλονται σε ασθένειες στις οποίες η προ-φλεγμονώδη 5-λιποξυγενάση παίζει σημαντικό ρόλο.[9 ,10,20,31-38]

Οι σύγχρονοι ερευνητές αξιολόγησαν πρώτα την ιατρική σημασία του λιβανιού Boswellia με την ανακάλυψη του μποσουελικού οξέος. Ενα ιδιαίτερα, το Akba (3-ακετυλ-11-κετο-betaboswellic οξύ), έδειξε ότι δεσμεύει άμεσα το ένζυμο 5-LOX στο σώμα μας, εμποδίζοντας την παραγωγή των προ-φλεγμονωδών λευκοτριενών.39, 40

Μετέπειτα πειράματα σε ζώα επιβεβαίωσαν ότι τα εκχυλίσματα του λιβανιού boswellia ασκούν μια ισχυρή αντι-φλεγμονώδη δράση, ιδιαίτερα στην ανακούφιση του οιδήματος των αρθρώσεων στις αρθρίτιδες.41

Οι πρώτες δοκιμές σε ανθρώπους απέδωσαν εξίσου αξιόπιστα αποτελέσματα με τις παράλληλες παραδοσιακές χρήσεις.

Το εκχύλισμα του Boswellia αποδείχθηκε ότι είναι μια αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn, ελκώδης κολίτιδα, και άσθμα.39, 42

Λεπτομερείς τοξικολογικές δοκιμές, και τεστ ασφάλειας του εκχυλίσματος του boswellia έδειξαν ένα ευρύ φάσμα ασφάλειας τόσο στην εσωτερική όσο και στην εξωτερική χρήση του.43

Μια ανώτερη μορφή του Boswellia

Ο περιορισμός στη χρήση των εκχυλισμάτων του boswellia ως 5-LOX αναστολέων είναι, ότι είναι δύσκολο να απορροφηθούν στην κυκλοφορία του αίματος (οι επιστήμονες την αποκαλούν "βιοδιαθεσιμότητα") .44

Πρόσφατα, μία νέα μορφή εκχυλίσματος του boswellia αναπτύχθηκε στην οποία τα βιοενεργά συστατικά του φυτού αιωρούνται σε ένα μη-πτητικό έλαιο προερχόμενο επίσης από το φυτό boswellia.

Οι ερευνητές βρήκαν ότι αυτό το εκχύλισμα αυτό είναι 52% πιο βιοδιαθέσιμο σε σύγκριση με το πρότυπο εκχύλισμα του Boswellia.44

Προσέφερε υπερπροστασία στις βλάβες του χόνδρου της άρθρωσης που προκαλείται από τα προ-φλεγμονώδη μόρια και 15% καλύτερη προστασία έναντι ορισμένων προ-φλεγμονωδών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των ΤΝΡ-άλφα και MMP3, σε σύγκριση με το πρότυπο boswellia εκχύλισμα.44

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα έχουν ήδη επιβεβαιώσει τις σημαντικές βελτιώσεις στην αποτελεσματικότητα που προσφέρει το νέο σχήμα.45 Αυτό είναι λογικό με βάση μια πληθώρα δεδομένων που δείχνουν τα οφέλη που παρέχουν τα εκχυλίσματα του Boswellia μέσω του αποκλεισμού των επικίνδυνων 5-LOX και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής.

Καρδιαγγειακή Προστασία

Για περισσότερα από 20 χρόνια μας είναι γνωστός ο μείζονας ρόλος που διαδραματίζει η φλεγμονή στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρυνσης, με αποτέλεσμα την απόφραξη και την σκλήρυνση των αρτηριών.

 


Το 1991, ανακαλύφθηκε ότι τα τελικά προϊόντα του 5-LOX συμμετείχαν στον σχηματισμό αθηροσκλήρωσης.52, 53

ΠΙΝΑΚΑΣ 2: 

Άλλες διαταραχές που προκαλούνται σε ασθένειες σχετιζόμενες με την 5-λιποξυγενάση.

Αριθμός των Ασθενειών στις ΗΠΑ επί της % του ενήλικου πληθυσμού)

Ασθένεια	εκατομμύρια	Ποσοστό	Παραπομπή
Αρθρίτιδα	52,1	23%	46
Νόσος Αλτσχάιμερ	5,8	3%	48
Άσθμα	17,5	7,7%	48
Καρκίνος	18,6	8,2%	49
Καρδιοπάθειες	26,8	12%	50
Νεφρικές Νόσοι	4,5	2%	51
Συνολικός αριθμός πάσχοντων από Ασθένειες που σχετίζονται με την 5-LOX	125,3	55,9%

Σχεδόν για μια δεκαετία, το κυνήγι της ιατρικής επιστήμης είχε στραφεί στο να βρεθούν 5-LOX αναστολείς που θα μπορούσαν να αποτρέψουν ή ακόμα και να αναστρέψουν τις καρδιοπάθειες .54

Τα εκχυλίσματα του Boswellia αναδείχθηκαν ως η πιο σημαντική φυσική πηγή της 5-LOX αναστολής, και το πιο δυνατό αντι-αρτηριοσκληρωτικό συστατικό.55

Στα αγγεία, τα εκχυλίσματα Boswellia ασκούν πολλαπλά συμπληρωματικά αποτελέσματα. 
Διαθέτουν ισχυρές δεσμευτικές ικανότητες των ελευθέρων ριζών.56

Το Boswellia μείωσε την ολική χοληστερόλη έως και κατά 48% και αύξησε την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) κατά τουλάχιστον 30%, η HDL είναι ο καθαριστής των αρτηριών. 57

Είναι η ικανότητα αναστολής του 5-LOX και άλλων φλεγμονώδων παραγόντων του εκχυλίσματος του boswellia, η οποία προκαλεί έντονο ενδιαφέρον μεταξύ των ειδικών της καρδιάς.

Στην ανθρώπινη επένδυση των τριχοειδών αγγειων στα (ενδοθηλιακά) κύτταρα, τα εκχυλίσματα εμπόδισαν σημαντικά την δημιουργία των ειδικών μορίων κεντρικής σημασίας για τον σχηματισμό αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων (βλαβών).43, 58

Το Boswellia ασκεί αυτό το αποτέλεσμα διαμορφώνοντας ευνοϊκά 113 γονίδια, τα οποία μετέχουν στην παραγωγή φλεγμονωδών αιμοφόρων αγγείων.58, 59

Εκχυλίσματα πλούσια σε Akba, ενός βασικού βιοδραστικού παράγοντα του boswellia, προκάλεσε μια 50% μείωση στο μέγεθος των αθηροσκληρωτικών βλαβών.60

Μείωσαν επίσης σημαντικά τη δραστικότητα αρκετών διαφορετικών παραγόντων πήξης (θρόμβωσης) στο αίμα.56

Νευροπροστασία και υγεία του εγκεφάλου

Τα συστατικά μιας ρητίνης από ένα είδος boswellia, έχουν δειχθεί ότι είναι ισχυροί διεγέρτες του συστήματος υποδοχέα του εγκεφάλου που ονομάζεται TRPV3 που μειώνει το άγχος και εξασκεί αντικαταθλιπτικού τύπου αποτελέσματα.61

Ένα σημαντικό συστατικό του Boswellia carterri (που ονομάζεται οξική Ινσενσόλη ) αναστέλλει τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές στον εγκεφαλικό ιστό, ένα αποτέλεσμα που προσφέρει σημαντικές ελπίδες στη θεραπεία των εγκεφαλικών βλαβών.62

Και αυτό γιατί μια επικίνδυνη φλεγμονώδη αντίδραση ακολουθεί την εγκεφαλική βλάβη μέσα σε λίγες ώρες, συμβάλλοντας σημαντικά στις μακροχρόνιες νευρολογικές δυσλειτουργίες.

Η Οξική ινσενόλη ειδικώς αναστέλλει την εκφύλιση των κυττάρων του εγκεφάλου στον ιππόκαμπο, η περιοχή που είναι υπεύθυνη για μοντέλα παραγωγής μνήμης.62

Πειράματα σε ζώα επιβεβαιώνουν αυτό το αποτέλεσμα.

Χημειοπροφύλαξη

Το Akba, ένα βασικό συστατικό του Boswellia, δρά με πολλούς μηχανισμούς για την πρόληψη των καρκινικών κυττάρων από τον πολλαπλασιασμό. 
Επάγει την απόπτωση ή αλλοιώς τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, με την ενεργοποίηση των"υποδοχέων θανάτου" όπως εύστοχα ονομάστηκαν ,στις επιφάνειες των καρκινικών κυττάρων, ένα αποτέλεσμα που συνοδεύεται από την ενεργοποίηση των λεγόμενων οδών «αυτοκτονίας» μέσα στα καρκινικά κύτταρα.65

 Το μποσουελικό οξύ αποκλείει επίσης σημαντικά τα μόρια σηματοδότησης που απαιτούνται για την αντιγραφή (αναπαραγωγή) των καρκινικών κυττάρων.66 

Επίσης η Akba αναστέλλει περαιτέρω την ανάπτυξη του όγκου με την αναστολή ενός παράγοντα ανάπτυξης, VEGF (αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), που απαιτείται από τους καρκίνους και είναι αναγκαίος για την παραγωγή νέων αιμοφόρων αγγείων.67

Τέλος, το Akba πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την δραστικότητα ενός κυτταρικού υποδοχέα, CXCR4, που τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν για να ενεργοποιούν τις μεταστάσεις που αντιπροσωπεύουν το 90% των θανάτων από καρκίνο. 
Μέχρι σήμερα, τα εκχυλίσματα του boswellia έχουν επίσης δείξει ότι μειώνουν τηνξ ανάπτυξη κακοηθών κυττάρων, στο στάδιο της αντιγραφής, και των μεταστάσεων σε καρκίνους του προστάτη, της ουροδόχου κύστεως, του τραχήλου, του παχέος εντέρου, καθώς και στο πολλαπλό μυέλωμα, τον καρκίνο του μυελού των οστών. 66-73

Τα εκχυλίσματα του Boswellia ανακουφίζουν αυτούς που πάσχουν από αρθρίτιδα

Πρώιμες μελέτες έγιναν σε συνδυασμό με τα εκχυλίσματα του boswellia με άλλους γνωστούς φυσικούς αντι-φλεγμονώδεις παράγοντες όπως η Withania somnifera (ashwagandha), η κιτρινόριζα Curcuma longa (κουρκουμίνη), και ο ψευδαργύρος.

Σε μια τέτοια μελέτη, 42 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν αυτό το συνδυασμό των θρεπτικών συστατικών ή ένα εικονικό φάρμακο για 3 μήνες.85

Η ομάδα θεραπείας, αλλά όχι αυτοί που έλαβαν το εικονικό φάρμακο, έδειξε σημαντική μείωση της σοβαρότητας του πόνου και της αναπηρίας.

Εκχύλισμα του Boswellia και θεραπεία του προστάτη 
 
 Ακόμα και όταν το οίδημα είναι μη κακοήθες, όπως στην περίπτωση στην καλοήθη υπερτροφία του προστάτη, ή ΒΡΗ, τα αποτελέσματα μπορεί να κυμαίνονται από ήπια δυσφορία έως εντελώς δυστυχία.

Η αυξημένη 5-LOX δραστηριότητα στον ιστό του προστάτη έχει ανακαλυφθεί να είναι ένα σημαντικός παράγοντας για την φλεγμονή του προστάτη και το πρήξιμο τόσο της καλοήθους υπερτροφίας του προστάτη (ΚΥΠ) όσο και του καρκίνου του προστάτη .10

Η χρήση των φυτικών εκχυλισμάτων για την υγεία του προστάτη είναι μια αρχαία και καλά αναπτυγμένη πρακτική.74

Αρκετά εκχυλίσματα είναι ιδιαίτερα γνωστά για την εντυπωσιακή ανακούφιση των συμπτωμάτων του ουροποιητικού συστήματος.

Το Saw Palmetto αλλοιώς σαμπάλ , η τσουκνίδα, και το Pygeum africanum είναι από τα πιο γνωστά παράγωγα φυτών για την υγεία του προστάτη.75-81 
Όταν συνδυάζονται με σπόρους κολοκύθας και προϊόντα με υψηλή περιεκτικότητα σε β-σιτοστερόλη και λιγνάνες, τα εκχυλίσματα προσφέρουν ανακούφιση της φλεγμονής του προστάτη.74, 82

Μπορούν επίσης να συμβάλουν στη μείωση του κινδύνου του καρκίνου του προστάτη με την ρύθμιση του υποδοχέα των ανδρογόνων.83, 84

Καμία σημαντική παρενέργεια δεν παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε μελέτη.

Άλλες μέθοδοι για την καταστολή του 5-LOX

Η τυπική αμερικανική διατροφή είναι υψηλή σε ωμέγα-6 λιπαρά οξέα, κορεσμένα λιπαρά, εξευγενισμένους υδατάνθρακες, και αραχιδονικό οξύ. 
Η υπερβολική κατανάλωση των τροφίμων αυτών, και η έλλειψη κατανάλωσης των ω-3 λιπαρών οξέων, συμβάλλει σημαντικά στις συστημικές χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις.

Οι υγιεινά σκεπτόμενοι άνθρωποι παίρνουν τα θρεπτικά συστατικά, όπως τα ιχθυέλαια και την κουρκουμίνη που βοηθούν στη μείωση της δραστηριότητα του 5-LOX στο σώμα.111-113

Η επίδραση αυτών των θρεπτικών ουσιών στην καταστολή του 5-LOX εξηγεί εν μέρει τα μυριάδες οφέλη από την κατανάλωση του ιχθυέλαιου και της κουρκουμίνης.


Περίληψη

Το ένζυμο 5-λιποξυγονάση ή 5-LOX πυροδοτεί επτά από τις δέκα σημαντικότερες αιτίες θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου και των καρδιακών παθήσεων.

Η περίσσεια 5-LOX οδηγεί σε θανατηφόρο απελευθέρωση των προ-φλεγμονωδών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των λευκοτριενίων. Ενώ λίγα ασφαλή φάρμακα υπάρχουν για την εξουδετέρωση του 5-LOX, ένας συναρπαστικός φυσικός αναστολέας του 5-LOX με μεγαλύτερη απορροφητικότητα αναπτύχθηκε πρόσφατα. 

ΠΗΓΗ

Reference

1. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/lcod.htm. Accessed July 29, 2011.

2. Chinnici CM, Yao Y, Pratico D. The 5-lipoxygenase enzymatic pathway in the mouse brain: young versus old. Neurobiol Aging. 2007 Sep;28(9):1457-62.

3. Chu J, Pratico D. The 5-lipoxygenase as a common pathway for pathological brain and vascular aging. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2009;2009:174657.

4. Graham FD, Erlemann KR, Gravel S, Rokach J, Powell WS. Oxidative stress-induced changes in pyridine nucleotides and chemoattractant 5-lipoxygenase products in aging neutrophils. Free Radic Biol Med. 2009 Jul 1;47(1):62-71.

5. Zou Y, Kim DH, Jung KJ, et al. Lysophosphatidylcholine enhances oxidative stress via the 5-lipoxygenase pathway in rat aorta during aging. Rejuvenation Res. 2009 Feb;12(1):15-24.

6. Abe M, Yoshimoto T. Leukotriene-lipoxygenase pathway and drug discovery. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2004 Dec;124(6):415-25.

7. Chohnabayashi N, Sugiura R, Nishimura N. Adverse effects of leukotriene-antagonists. Nihon Rinsho. 2007 Oct 28;65 Suppl 8:272-6.

8. Sampson AP. FLAP inhibitors for the treatment of inflammatory diseases. Curr Opin Investig Drugs. 2009 Nov;10(11):1163-72.

9. Jawien J, Korbut R. The current view on the role of leukotrienes in atherogenesis. J Physiol Pharmacol. 2010 Dec;61(6):647-50.

10. Goodman LA, Jarrett CL, Krunkosky TM, et al. 5-Lipoxygenase expression in benign and malignant canine prostate tissues. Vet Comp Oncol. 2011 Jun;9(2):149-57.

11. Angelucci A, Garofalo S, Speca S, et al. Arachidonic acid modulates the crosstalk between prostate carcinoma and bone stromal cells. Endocr Relat Cancer. 2008 Mar;15(1):91-100.

12. Faronato M, Muzzonigro G, Milanese G, et al. Increased expression of 5-lipoxygenase is common in clear cell renal cell carcinoma. Histol Histopathol. 2007 Oct;22(10):1109-18.

13. Grant GE, Rubino S, Gravel S, et al. Enhanced formation of 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid by cancer cells in response to oxidative stress, docosahexaenoic acid and neutrophil-derived 5-hydroxy-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid. Carcinogenesis. 2011 Jun;32(6):822-8.

14. Kim EY, Seo JM, Cho KJ, Kim JH. Ras-induced invasion and metastasis are regulated by a leukotriene B4 receptor BLT2-linked pathway. Oncogene. 2010 Feb 25;29(8):1167-78.

15. Radmark O, Samuelsson B. Microsomal prostaglandin E synthase-1 and 5-lipoxygenase: potential drug targets in cancer. J Intern Med. 2010 Jul;268(1):5-14.

16. Ye YN, Liu ES, Shin VY, Wu WK, Cho CH. Contributory role of 5-lipoxygenase and its association with angiogenesis in the promotion of inflammation-associated colonic tumorigenesis by cigarette smoking. Toxicology. 2004 Oct 15;203(1-3):179-88.

17. Chen M, Lam BK, Luster AD, et al. Joint tissues amplify inflammation and alter their invasive behavior via leukotriene B4 in experimental inflammatory arthritis. J Immunol. 2010 Nov 1;185(9):5503-11.

18. Chen SH, Fahmi H, Shi Q, Benderdour M. Regulation of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 and 5-lipoxygenase-activating protein/5-lipoxygenase by 4-hydroxynonenal in human osteoarthritic chondrocytes. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R21.

19. Mathis SP, Jala VR, Lee DM, Haribabu B. Nonredundant roles for leukotriene B4 receptors BLT1 and BLT2 in inflammatory arthritis. J Immunol. 2010 Sep 1;185(5):3049-56.

20. Chu J, Pratico D. 5-lipoxygenase as an endogenous modulator of amyloid beta formation in vivo. Ann Neurol. 2011 Jan;69(1):34-46.

21. Chu J, Pratico D. Pharmacologic blockade of 5-lipoxygenase improves the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease transgenic mouse model involvement of gamma-secretase. Am J Pathol. 2011 Apr;178(4):1762-9.

22. Firuzi O, Zhuo J, Chinnici CM, Wisniewski T, Pratico D. 5-Lipoxygenase gene disruption reduces amyloid-beta pathology in a mouse model of Alzheimer's disease. FASEB J. 2008 Apr;22(4):1169-78.

23. Ikonomovic MD, Abrahamson EE, Uz T, Manev H, Dekosky ST. Increased 5-lipoxygenase immunoreactivity in the hippocampus of patients with Alzheimer's disease. J Histochem Cytochem. 2008 Dec;56(12):1065-73.

24. Klegeris A, McGeer PL. Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitors protect against mononuclear phagocyte neurotoxicity. Neurobiol Aging. 2002 Sep-Oct;23(5):787-94.

25. Qu T, Manev R, Manev H. 5-Lipoxygenase (5-LOX) promoter polymorphism in patients with early-onset and late-onset Alzheimer's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001 Spring;13(2):304-5.

26. Cuzzocrea S, Rossi A, Mazzon E, et al. 5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration. Lab Invest. 2005 Jun;85(6):808-22.

27. Mazzon E, Sautebin L, Caputi AP, Cuzzocrea S. 5-lipoxygenase modulates the alteration of paracellular barrier function in mice ileum during experimental colitis. Shock. 2006 Apr;25(4):377-83.

28. Rask-Madsen J, Bukhave K, Laursen LS, Lauritsen K. 5-Lipoxygenase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease. Agents Actions. 1992;Spec No:C37-46.

29. Boyce BF, Hughes DE, Wright KR, Xing L, Dai A. Recent advances in bone biology provide insight into the pathogenesis of bone diseases. Lab Invest. 1999 Feb;79(2):83-94.

30. Mundy GR. Cytokines and growth factors in the regulation of bone remodeling. J Bone Miner Res. 1993 Dec;8 Suppl 2:S505-10.

31. Bell RL, Harris RR, Malo PE, et al. ABT-761 attenuates bronchoconstriction and pulmonary inflammation in rodents. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Mar;280(3):1366-73.

32. Cuzzocrea S, Rossi A, Serraino I, et al. 5-Lipoxygenase knockout mice exhibit a resistance to pleurisy and lung injury caused by carrageenan. J Leukoc Biol. 2003 Jun;73(6):739-46.

33. Doi K, Hamasaki Y, Noiri E, et al. Role of leukotriene B4 in accelerated hyperlipidaemic renal injury. Nephrology (Carlton). 2011 Mar;16(3):304-9.

34. Gubitosi-Klug RA, Talahalli R, Du Y, Nadler JL, Kern TS. 5-Lipoxygenase, but not 12/15-lipoxygenase, contributes to degeneration of retinal capillaries in a mouse model of diabetic retinopathy. Diabetes. 2008 May;57(5):1387-93.

35. Kim DC, Hsu FI, Barrett NA, et al. Cysteinyl leukotrienes regulate Th2 cell-dependent pulmonary inflammation. J Immunol. 2006 Apr 1;176(7):4440-8.

36. Martinez-Clemente M, Claria J, Titos E. The 5-lipoxygenase/leukotriene pathway in obesity, insulin resistance, and fatty liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Jul;14(4):347-53.

37. Pace E, Profita M, Melis M, et al. LTB4 is present in exudative pleural effusions and contributes actively to neutrophil recruitment in the inflamed pleural space. Clin Exp Immunol. 2004 Mar;135(3):519-27.

38. Zhou YJ, Wang JH, Li L, Yang HW, Wen de L, He QC. Expanding expression of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway in atherosclerotic lesions of diabetic patients promotes plaque instability. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9;363(1):30-6.

39. Ammon HP. Boswellic acids (components of frankincense) as the active principle in treatment of chronic inflammatory diseases. Wien Med Wochenschr. 2002;152(15-16):373-8.

40. Sailer ER, Subramanian LR, Rall B, Hoernlein RF, Ammon HP, Safayhi H. Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid (AKBA): structure requirements for binding and 5-lipoxygenase inhibitory activity. Br J Pharmacol. 1996 Feb;117(4):615-8.

41. Fan AY, Lao L, Zhang RX, et al. Effects of an acetone extract of Boswellia carterii Birdw. (Burseraceae) gum resin on adjuvant-induced arthritis in lewis rats. J Ethnopharmacol. 2005 Oct 3;101(1-3):104-9.

42. Ammon HP. Boswellic acids in chronic inflammatory diseases. Planta Med. 2006 Oct;72(12):1100-16.

43. Lalithakumari K, Krishnaraju AV, Sengupta K, Subbaraju GV, Chatterjee A. Safety and Toxicological Evaluation of a Novel, Standardized 3-O-Acetyl-11-keto-beta-Boswellic Acid (AKBA)-Enriched Boswellia serrata Extract (5-Loxin(R)). Toxicol Mech Methods. 2006;16(4):199-226.

44. Sengupta K, Kolla JN, Krishnaraju AV, et al. Cellular and molecular mechanisms of anti-inflammatory effect of Aflapin: a novel Boswellia serrata extract. Mol Cell Biochem. 2011 Aug;354(1-2):189-97.

45. Sengupta K, Krishnaraju AV, Vishal AA, et al. Comparative efficacy and tolerability of 5-Loxin and AflapinAgainst osteoarthritis of the knee: a double blind, randomized, placebo controlled clinical study. Int J Med Sci. 2010;7(6):366-77.

46. Available at:http://www.cdc.gov/nchs/fastats/arthrits.htm. Accessed July 29, 2011.

47. Barnes DE, Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence. Lancet Neurol. 2011 Jul 18.

48. Available at:http://www.cdc.gov/nchs/fastats/asthma.htm. Accessed July 29, 2011.

49. Available at:http://www.cdc.gov/nchs/fastats/cancer.htm. Accessed July 29, 2011.

50. Available at:http://www.cdc.gov/nchs/fastats/heart.htm. Accessed July 29, 2011.

51. Available at:http://www.cdc.gov/nchs/fastats/kidbladd.htm. Accessed July 29, 2011.

52. Hagihara H, Nomoto A, Mutoh S, Yamaguchi I, Ono T. Role of inflammatory responses in initiation of atherosclerosis: effects of anti-inflammatory drugs on cuff-induced leukocyte accumulation and intimal thickening of rabbit carotid artery. Atherosclerosis. 1991 Nov;91(1-2):107-16.

53. Hatmi M, Samama MM, Elalamy I. Prevention of thrombosis and vascular inflammation: importance of combined cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitors. J Mal Vasc. 2006 Feb;31(1):4-9.

54. Zweifel BS, Hardy MM, Anderson GD, Dufield DR, Pufahl RA, Masferrer JL. A rat air pouch model for evaluating the efficacy and selectivity of 5-lipoxygenase inhibitors. Eur J Pharmacol. 2008 Apr 14;584(1):166-74.

55. Tripathi YB, Reddy MM, Pandey RS, et al. Anti-inflammatory properties of BHUx, a polyherbal formulation to prevent atherosclerosis. Inflammopharmacology. 2004;12(2):131-52.

56. Kokkiripati PK, Bhakshu LM, Marri S, et al. Gum resin of Boswellia serrata inhibited human monocytic (THP-1) cell activation and platelet aggregation. J Ethnopharmacol. 2011 Jul 8.

57. Pandey RS, Singh BK, Tripathi YB. Extract of gum resins of Boswellia serrata L. inhibits lipopolysaccharide induced nitric oxide production in rat macrophages along with hypolipidemic property. Indian J Exp Biol. 2005 Jun;43(6):509-16.

58. Roy S, Khanna S, Shah H, et al. Human genome screen to identify the genetic basis of the anti-inflammatory effects of Boswellia in microvascular endothelial cells. DNA Cell Biol. 2005 Apr;24(4):244-55.

59. Roy S, Khanna S, Krishnaraju AV, et al. Regulation of vascular responses to inflammation: inducible matrix metalloproteinase-3 expression in human microvascular endothelial cells is sensitive to antiinflammatory Boswellia. Antioxid Redox Signal. 2006 Mar-Apr;8(3-4):653-60.

60. Cuaz-Perolin C, Billiet L, Bauge E, et al. Antiinflammatory and antiatherogenic effects of the NF-kappaB inhibitor acetyl-11-keto-beta-boswellic acid in LPS-challenged ApoE-/- mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Feb;28(2):272-7.

61. Moussaieff A, Rimmerman N, Bregman T, et al. Incensole acetate, an incense component, elicits psychoactivity by activating TRPV3 channels in the brain. FASEB J. 2008 Aug;22(8):3024-34.

62. Moussaieff A, Shein NA, Tsenter J, et al. Incensole acetate: a novel neuroprotective agent isolated from Boswellia carterii.

J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Jul;28(7):1341-52.

63. Hosseini M, Hadjzadeh MA, Derakhshan M, et al. The beneficial effects of olibanum on memory deficit induced by hypothyroidism in adult rats tested in Morris water maze. Arch Pharm Res. 2010 Mar;33(3):463-8.

64. Mahmoudi A, Hosseini-Sharifabad A, Monsef-Esfahani HR, et al. Evaluation of systemic administration of Boswellia papyrifera extracts on spatial memory retention in male rats.

J Nat Med. 2011 Jul;65(3-4):519-25.

65. Lu M, Xia L, Hua H, Jing Y. Acetyl-keto-beta-boswellic acid induces apoptosis through a death receptor 5-mediated pathway in prostate cancer cells. Cancer Res. 2008 Feb 15;68(4):1180-6.

66. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B, Pandey MK, Aggarwal BB. Boswellic acid blocks signal transducers and activators of transcription 3 signaling, proliferation, and survival of multiple myeloma via the protein tyrosine phosphatase SHP-1. Mol Cancer Res. 2009 Jan;7(1):118-28.

67. Pang X, Yi Z, Zhang X, et al. Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid inhibits prostate tumor growth by suppressing vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated angiogenesis. Cancer Res. 2009 Jul 15;69(14):5893-900.

68. Frank MB, Yang Q, Osban J, et al. Frankincense oil derived from Boswellia carteri induces tumor cell specific cytotoxicity. BMC Complement Altern Med. 2009;9:6.

69. Park B, Sung B, Yadav VR, Cho SG, Liu M, Aggarwal BB. Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid suppresses invasion of pancreatic cancer cells through the downregulation of CXCR4 chemokine receptor expression. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):23-33.

70. Yuan HQ, Kong F, Wang XL, Young CY, Hu XY, Lou HX. Inhibitory effect of acetyl-11-keto-beta-boswellic acid on androgen receptor by interference of Sp1 binding activity in prostate cancer cells. Biochem Pharmacol. 2008 Jun 1;75(11):2112-21.

71. Yadav VR, Prasad S, Sung B, et al. Boswellic acid inhibits growth and metastasis of human colorectal cancer in orthotopic mouse model by downregulating inflammatory, proliferative, invasive, and angiogenic biomarkers. Int J Cancer. 2011 Jun 23.

72. Liu JJ, Duan RD. LY294002 enhances boswellic acid-induced apoptosis in colon cancer cells. Anticancer Res. 2009 Aug;29(8):2987-91.

73. Bhushan S, Malik F, Kumar A, et al. Activation of p53/p21/PUMA alliance and disruption of PI-3/Akt in multimodal targeting of apoptotic signaling cascades in cervical cancer cells by a pentacyclic triterpenediol from Boswellia serrata. Mol Carcinog. 2009 Dec;48(12):1093-108.

74. Dreikorn K. The role of phytotherapy in treating lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2002 Apr;19(6):426-35.

75. Paubert-Braquet M, Cave A, Hocquemiller R, et al. Effect of Pygeum africanum extract on A23187-stimulated production of lipoxygenase metabolites from human polymorphonuclear cells. J Lipid Mediat Cell Signal. 1994 May;9(3):285-90.

76. Paubert-Braquet M, Mencia Huerta JM, Cousse H, Braquet P. Effect of the lipidic lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the ionophore A23187-stimulated production of leukotriene B4 (LTB4) from human polymorphonuclear neutrophils. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997 Sep;57(3):299-304.

77. Safarinejad MR. Urtica dioica for treatment of benign prostatic hyperplasia: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Herb Pharmacother. 2005;5(4):1-11.

78. Lopatkin NA, Sivkov AV, Medvedev AA, et al. Combined extract of Sabal palm and nettle in the treatment of patients with lower urinary tract symptoms in double blind, placebo-controlled trial. Urologiia. 2006 Mar-Apr (2):12, 14-9.

79. Mantovani F. Serenoa repens in benign prostatic hypertrophy: analysis of 2 Italian studies. Minerva Urol Nefrol. 2010 Dec;62(4):335-40.

80. Pavone C, Abbadessa D, Tarantino ML, et al. Associating Serenoa repens, Urtica dioica and Pinus pinaster. Safety and efficacy in the treatment of lower urinary tract symptoms. Prospective study on 320 patients. Urologia. 2010 Jan-Mar;77(1):43-51.

81. Quiles MT, Arbos MA, Fraga A, de Torres IM, Reventos J, Morote J. Antiproliferative and apoptotic effects of the herbal agent Pygeum africanum on cultured prostate stromal cells from patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Prostate. 2010 Jul 1;70(10):1044-53.

82. Ejike CE, Ezeanyika LU. Inhibition of the Experimental Induction of Benign Prostatic Hyperplasia: A Possible Role for Fluted Pumpkin (Telfairia occidentalis Hook f.) Seeds. Urol Int. 2011 Jun 28.

83. Schleich S, Papaioannou M, Baniahmad A, Matusch R. Extracts from Pygeum africanum and other ethnobotanical species with antiandrogenic activity. Planta Med. 2006 Jul;72(9):807-13.

84. Papaioannou M, Schleich S, Roell D, et al. NBBS isolated from Pygeum africanum bark exhibits androgen antagonistic activity, inhibits AR nuclear translocation and prostate cancer cell growth. Invest New Drugs. 2010 Dec;28(6):729-43.

85. Kulkarni RR, Patki PS, Jog VP, Gandage SG, Patwardhan B. Treatment of osteoarthritis with a herbomineral formulation: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Ethnopharmacol. 1991 May-Jun;33(1-2):91-5.

86. Chopra A, Lavin P, Patwardhan B, Chitre D. A 32-week randomized, placebo-controlled clinical evaluation of RA-11, an Ayurvedic drug, on osteoarthritis of the knees. J Clin Rheumatol. 2004 Oct;10(5):236-45.

87. Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee--a randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine. 2003 Jan;10(1):3-7.

88. Sengupta K, Alluri KV, Satish AR, et al. A double blind, randomized, placebo controlled study of the efficacy and safety of 5-Loxin for treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Res Ther. 2008;10(4):R85.

89. Marone PA, Lau FC, Gupta RC, Bagchi M, Bagchi D. Safety and toxicological evaluation of undenatured type II collagen. Toxicol Mech Methods. 2010 May;20(4):175-89.

90. Bagchi D, Misner B, Bagchi M, et al. Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res. 2002;22(3-4):101-10.

91. Deparle LA, Gupta RC, Canerdy TD, et al. Efficacy and safety of glycosylated undenatured type-II collagen (UC-II) in therapy of arthritic dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2005 Aug;28(4):385-90.

92. D'Altilio M, Peal A, Alvey M, et al. Therapeutic Efficacy and Safety of Undenatured Type II Collagen Singly or in Combination with Glucosamine and Chondroitin in Arthritic Dogs. Toxicol Mech Methods. 2007;17(4):189-96.

93. Trentham DE, Dynesius-Trentham RA, Orav EJ, et al. Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science. 1993 Sep 24;261(5129):1727-30.

94. Crowley DC, Lau FC, Sharma P, et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Int J Med Sci. 2009;6(6):312-21.

95. Hunt CD. Regulation of enzymatic activity: one possible role of dietary boron in higher animals and humans. Biol Trace Elem Res. 1998 Winter;66(1-3):205-25.

96. Scorei IR. Calcium fructoborate: plant-based dietary boron as potential medicine for cancer therapy. Front Biosci (Schol Ed). 2011;3:205-15.

97. Scorei R, Cimpoiasu VM, Iordachescu D. In vitro evaluation of the antioxidant activity of calcium fructoborate. Biol Trace Elem Res. 2005 Nov;107(2):127-34.

98. Scorei R, Ciubar R, Iancu C, Mitran V, Cimpean A, Iordachescu D. In vitro effects of calcium fructoborate on fMLP-stimulated human neutrophil granulocytes. Biol Trace Elem Res. 2007 Jul;118(1):27-37.

99. Scorei R, Mitrut P, Petrisor I, Scorei I. A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study to Evaluate the Effect of Calcium Fructoborate on Systemic Inflammation and Dyslipidemia Markers for Middle-Aged People with Primary Osteoarthritis. Biol Trace Elem Res. 2011 May 24.

100. Scorei RI, Ciofrangeanu C, Ion R, et al. In vitro effects of calcium fructoborate upon production of inflammatory mediators by LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Biol Trace Elem Res. 2010 Jun;135(1-3):334-44.

101. Scorei RI, Rotaru P. Calcium Fructoborate-Potential Anti-inflammatory Agent. Biol Trace Elem Res. 2011 Jan 28.

102. Wagner CC, Ferraresi Curotto V, Pis Diez R, Baran EJ. Experimental and theoretical studies of calcium fructoborate. Biol Trace Elem Res. 2008 Apr;122(1):64-72.

103. Ali AA, Lewis SM, Badgley HL, Allaben WT, Leakey JE. Oral glucosamine increases expression of transforming growth factor beta1 (TGFbeta1) and connective tissue growth factor (CTGF) mRNA in rat cartilage and kidney: implications for human efficacy and toxicity. Arch Biochem Biophys. 2011 Jun 1;510(1):11-8.

104. Black C, Clar C, Henderson R, et al. The clinical effectiveness of glucosamine and chondroitin supplements in slowing or arresting progression of osteoarthritis of the knee: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009 Nov;13(52):1-148.

105. Gruenwald J, Petzold E, Busch R, Petzold HP, Graubaum HJ. Effect of glucosamine sulfate with or without omega-3 fatty acids in patients with osteoarthritis. Adv Ther. 2009 Sep;26(9):858-71.

106. Igarashi M, Kaga I, Takamori Y, Sakamoto K, Miyazawa K, Nagaoka I. Effects of glucosamine derivatives and uronic acids on the production of glycosaminoglycans by human synovial cells and chondrocytes. Int J Mol Med. 2011 Jun;27(6):821-7.

107. Igarashi M, Sakamoto K, Nagaoka I. Effect of glucosamine, a therapeutic agent for osteoarthritis, on osteoblastic cell differentiation. Int J Mol Med. 2011 Sep;28(3):373-9.

108. Ivanovska N, Dimitrova P. Bone resorption and remodeling in murine collagenase-induced osteoarthritis after administration of glucosamine. Arthritis Res Ther. 2011 Mar 16;13(2):R44.

109. Ng NT, Heesch KC, Brown WJ. Efficacy of a progressive walking program and glucosamine sulphate supplementation on osteoarthritic symptoms of the hip and knee: a feasibility trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R25.

110. Petersen SG, Saxne T, Heinegard D, et al. Glucosamine but not ibuprofen alters cartilage turnover in osteoarthritis patients in response to physical training. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Jan;18(1):34-40.

111. Taccone-Gallucci M, Manca-di-Villahermosa S, Battistini L, et al. N-3 PUFAs reduce oxidative stress in ESRD patients on maintenance HD by inhibiting 5-lipoxygenase activity. Kidney Int. 2006 Apr;69(8):1450-4.

112. Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular biology to the clinic. Lipids. 2003 Apr;38(4):343-52.

113. Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci. 2009 Feb;30(2):85-94.

114. Safayhi H, Rall B, Sailer ER, Ammon HP. Inhibition by boswellic acids of human leukocyte elastase. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Apr;281(1):460-3.

115. Safayhi H, Sailer ER, Ammon HP. Mechanism of 5-lipoxygenase inhibition by acetyl-11-keto-beta-boswellic acid. Mol Pharmacol. 1995 Jun;47(6):1212-6.